[in: Irene van der Linde (red.), Achter de schermen, Scriptum, 2010]
Weinig plekken in het grensgebied tussen overheid en bedrijfsleven zijn zo zorgvuldig in kaart gebracht, zo nauwgezet verkaveld en zo angstvallig gereguleerd als de plek waar overheid en farmaceutische industrie elkaar ontmoeten. Toch is het imago van de farmaceutische sector niet gunstig. Integendeel: in 2000 had bijna driekwart van de Nederlanders een positief beeld van deze sector, nu is dat minder dan zestig procent.
Het is een ontwikkeling die intrigerende vragen oproept. Loopt de beeldvorming 'achter' bij de ingrijpende veranderingen van de laatste tijd? Is de sterk toegenomen regulering onmachtig om de winstbelustheid van de sector te temperen, getuige de schandalen die regelmatig opduiken? Of is er juist sprake van overregulering en moet een heel andere weg worden ingeslagen?
Feit is dat 'mensen die geld verdienen aan de kwetsbare mens een soort onbehagen oproepen', zoals Bert Leufkens, voorzitter van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) het uitdrukt. 'Tussen de farmacie en de samenleving heeft dat onbehagen altijd bestaan.'
Het schrikbeeld van Doctor Doxey, legendarisch pillendraaier uit het Wilde Westen, is klaarblijkelijk nog steeds actueel. Misschien komt het doordat niet alleen de regulering is voortgeschreden, maar ook de schaalvergroting en de fusiedrift. Voor onze gezondheid zijn we afhankelijk geworden van een handvol beursgenoteerde conglomeraten. En 'als de financiële belangen groot zijn, zijn perverse prikkels dichtbij', zegt Leufkens.
Verschillende betrokkenen trekken een parallel met de bankwereld, ook zo'n duistere mix van vitale publieke belangen en winstbejag. Roel Coutinho, directeur Infectieziektenbestrijding bij het RIVM, signaleert het gevaar dat farmaceutische bedrijven teveel worden opgejaagd om winst te maken, net als bij de banken is gebeurd. 'Dat staat lijnrecht tegenover de maatschappelijke functie die ze ook hebben. Kunnen bedrijven zich daarin zelf reguleren? Daar ben ik niet zeker van - vanwege die druk.'
De Leidse epidemioloog Jan Vandenbroucke is pertinent. 'Twintig, dertig jaar geleden werd de farmaceutische industrie bestuurd door wetenschappers', zei hij in een groepsinterview met Margreet Fogteloo en Xandra Schutte. 'Dat is helemaal weggevallen. De industrie wordt nu bestuurd door financiers.' Daarom zullen we uiteindelijk net als bij de banken moeten ingrijpen.’
Problematisch is verder dat de scheidslijn tussen private en publieke financiering is vervaagd. Sinds de jaren tachtig is het wetenschappelijk onderzoek financieel steeds afhankelijker geworden van het bedrijfsleven. Het academisch-medisch onderzoek en het onderzoek van de farmaceutische industrie raakten daardoor 'steeds meer met elkaar verweven', stelt de Gezondheidsraad.
Een ander aspect wordt benadrukt door Ineke Palm, epidemioloog en beleidsmedewerker bij het wetenschappelijk bureau van de SP. 'De farmaceutische industrie wordt betaald uit de collectieve middelen, met geld dat via zorgverzekeringen bij elkaar is gebracht. Dat vormt een extra reden om er goed op toe te zien.'
Alles bijeengenomen is de farmaceutische sector misschien wel het meest indringende schouwtoneel van de ongemakkelijke relatie tussen overheid en bedrijfsleven in tijden van schaalvergroting, globalisering en economisering van publieke belangen.
De kerstboom van Bert Leufkens
Aan óns zal het niet liggen... dat is de boodschap die de bezoeker van het farmaceutisch bedrijf Janssen-Cilag in Tilburg onmogelijk over het hoofd kan zien. Voordat ik directeur Paul Korte de hand kan drukken, heb ik het 'Credo' van het bedrijf, waarin het zijn verantwoordelijkheid belijdt 'jegens de moeders en vaders en jegens alle anderen die onze producten gebruiken', al viermaal mogen bewonderen: op de website, in de hal en in het directeursvertrek zelfs tweemaal.
Vooral in Nederland moet de reputatie van de farmaceutische industrie dan ook hoognodig worden opgekrikt, laat Korte zien aan de hand van een recent onderzoek. En niet alleen bij het brede publiek kampen de farmaceuten met een slecht imago - ook onder mensen die beroepshalve met de branche te maken hebben. Blijkens een onderzoek in 2008 vinden zij dat de bedrijfstak zijn maatschappelijke verantwoordelijkheid ontloopt en wordt gekenmerkt door ondoorzichtige marketing en prijsvorming.
Oud-staatssecretaris Hans Simons, gepokt en gemazeld in het grensgebied van politiek en medische zorg, signaleert ook in 'Den Haag' hardnekkige kritiek. 'Er wordt veel verdiend aan producten die nauwelijks meerwaarde hebben, terwijl er heel beperkte echte innovatie plaatsvindt.' CBG-voorzitter Bert Leufkens spreekt zelfs van 'geschonden vertrouwen'. 'Ging het er vroeger vooral om wat goed is voor de individuele patiënt, nu spelen doelmatigheidscriteria en kostenbeheersing een steeds belangrijker rol. Nieuwe geneesmiddelen lijken te zijn losgezongen van de ultieme vraag: wordt de patiënt er beter van?'
En de farmaceuten zelf? Ook uit hun mond kunnen kritische noten worden genoteerd. In het eerder genoemde groepsinterview spreekt GSK-directeur Rudolf van Olden van 'het besef dat we het contact dreigen te verliezen met de maatschappij.' En Paul Korte vindt het 'goed' dat 'misstappen, zoals overal begaan, breed worden uitgemeten in de media.'
Veel anders zit er ook niet op. In zijn boek Slikken (2006) vertelde Trouw-journalist Joop Bouma een onthutsend vervolgverhaal van affaires, gesjoemel met onderzoek en belangenverstrengeling. 'Goed dat de media ons scherp houden', reageren industriëlen knarsetandend.
Wel voegen ze daaraan toe dat het gaat om affaires van vroeger. 'Alle betrokkenen hebben geleerd van de dramatische incidenten', schreef Nefarma, de koepelorganisatie van innoverende farmaceuten, dit jaar. 'De eisen zijn steeds strenger geworden.' En inderdaad: de regulering van de geneesmiddelenwereld werd schoksgewijs opgevoerd naar aanleiding van affaires en drama's. Gevolg is dat de farmacie een van de meest gereguleerde sectoren in de samenleving is. Moeten we daar blij mee zijn?
Op zijn kamer in het Haagse Forumgebouw wijst Bert Leufkens naar een kunstkerstboompje in de boekenkast. 'Iedere keer als er een veiligheidsissue is, duiken we er bovenop door een nieuwe bal in die reguleringsboom te hangen. Daar waren steeds goede redenen voor, maar het resultaat is dat het systeem instabiel is.' Het kraakt onder de last van al die ballen met ieder hun eigen afkorting: CBG, METC, CGR, CVZ, EMA, IGZ, Lareb, CCMO, NZa...
'Waar ik een broertje aan dood heb', zegt Paul Korte, 'is dat we door die stapeling van wetgeving niet meer weten waar we aan toe zijn. Al die ZBO's en commissies, jongens, hou toch eens op!'
Maar Leufkens wijst er op dat de kerstboom niet alleen door de overheid is opgetuigd. Ook de partijen zelf hebben ballen in die boom gehangen. 'Je zou denken: bedrijven zijn heel happig om het aantal ballen juist te verminderen. Maar ook binnen die bedrijven heb je clubs met eigen belangen. Er is een behoorlijke angst dat dat hele instabiele systeem in elkaar zakt als je een element weghaalt.'
De lange weg naar goedkeuring
Om in Nederland een geneesmiddel op de markt te brengen moet je onderzoek doen, veel onderzoek. Je product moet worden geregistreerd door het CBG en dat gebeurt pas als je hebt laten zien dat het werkzaam is en, bij zorgvuldig gebruik, zonder risico’s. Het voor registratie vereiste onderzoek bestaat uit drie fasen. In fase 1 wordt gekeken of het middel veilig is door het uit te testen op enkele tientallen gezonde vrijwilligers. In de tweede fase wordt de werking beproefd op enkele honderden patiënten die lijden aan de ziekte waarvoor het medicijn is bedoeld. In de derde fase worden enkele duizenden patiënten langere tijd met het nieuwe geneesmiddel behandeld en wordt het vaak ook vergeleken met de beste behandeling die tot dan toe beschikbaar is.
Onderzoek met mensen moet vooraf worden getoetst aan de WMO (Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen). Het onderzoekprotocol moet worden aangemeld bij het internetportal ToetsingOnline van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO), waarna een onafhankelijke medisch-ethische commissie het toetst op wetenschappelijke en ethische criteria.
Aanmelding bij een openbaar register is niet wettelijk verplicht, zoals in de Verenigde Staten, maar vindt wel veel vaker plaats dan vroeger. Wetenschappelijke tijdschriften eisen dat klinische onderzoeken worden geregistreerd in het openbare register ClinicalTrials.gov Maar een wettelijke verplichting kan niet, aldus minister Hoogervorst in 2006, omdat Europese richtlijnen dat niet vereisen. 'Eenzijdige invoering' kan een 'ongunstige invloed hebben op het onderzoeksklimaat in Nederland.'
De laatste jaren is het beoordelen van de onderzoekresultaten deels verschoven van het CBG naar de European Medicines Agency (EMA) in Londen. Bijna alle aanvragen voor geneesmiddelen met nieuwe farmaceutische bestanddelen gaan nu naar de EMA, die de registratie verder regelt. In de meeste gevallen wordt de feitelijke beoordeling via een soort inschrijving toevertrouwd aan nationale registratie-instanties. Registratie in de ene EU-lidstaat houdt automatisch een licentie in voor alle andere lidstaten.
Na de registratie moet de registratiehouder periodiek melden wat de stand van risico's en bijwerkingen is. Net als bij de registratie verdelen de EU-lidstaten het beoordelingswerk en nemen elkaars beoordelingen over. De industrie is verplicht alle bijwerkingen te melden die haar ter ore komen, vertelt Paul Korte. 'Alle meldingen van een arts of patiënt moeten we binnen 24 uur doorgeven. Dat geldt ook als iemand op een feestje iets zegt en ik daar op een servetje even snel iets over heb opgeschreven. Dat servetje moet ik er dan bij voegen.’
Deze ingrijpende regulering is niet uit de lucht komen vallen. Ze is, zoals bij nieuwe regelgeving in de farmaceutische wereld vaak het geval is, het gevolg van ernstige miskleunen die niet onder de pet konden worden gehouden. Berucht is het geval van het antidepressivum Seroxat, dat GSK in 1992 op de markt bracht zonder te vermelden dat bij onderzoek allerlei nare bijwerkingen waren gebleken, waaronder een verhoogd zelfdodingsrisico voor jongeren. Na uitgebreid onderzoek door de MHRA, de Britse evenknie van het CBG, sprak president-directeur Ken Woods in 2008 van een ‘morele misdaad’.
Behalve het CBG heeft ook het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) een belangrijke vinger in de pap bij het toelaten van geneesmiddelen. Nadat het CBG het middel heeft geregistreerd, bepaalt het ministerie van VWS na advies van het CVZ of het effectief is in relatie tot de kosten en dus in aanmerking komt voor vergoeding door verzekeraars. ‘Vooral op dat onderzoek heeft de regulering van de laatste tijd betrekking', zegt Paul Korte. 'Wij moeten aantonen dat ons geneesmiddel een waardevolle aanvulling vormt van het bestaande pakket.'
De overheid oefent ook invloed uit op de prijs: ingevolge de Wet op de geneesmiddelenprijzen stelt zij maximumprijzen vast. De afgelopen jaren zijn de prijzen met ruwweg de helft gedaald. Prijsmarges staan onder druk door verjaring van patenten en de opkomst van 'generieke' (patentloze) geneesmiddelen. Deze middelen zijn veel goedkoper dan merkgeneesmiddelen, maar het prijsverschil werd aanvankelijk praktisch tenietgedaan door hoge kortingen en bonussen voor apothekers. Pas na invoering van het nieuwe zorgstelsel in 2006 konden de voordelen aan de consument worden doorgegeven. Op grond van het ‘preferentiebeleid’ kan een verzekeraar ervoor kiezen alleen het goedkoopste generieke geneesmiddel met een bepaalde werkzame stof te vergoeden (behalve wanneer een medische noodzaak dat belet).
Zonder slag of stoot ging dat niet. Ex-minister Roger van Boxtel, die in 2003 bestuurder werd bij verzekeraar Menzis, kreeg daar te maken met de enorme handelsmarges die naar apothekers wegvloeiden. ‘Jaarlijks een half miljard euro,’ zegt hij. ‘Dat werd allemaal opgebracht door de premiebetalers.’ Van Boxtel werd een van de pioniers van het preferentiebeleid; vanaf 2006 werd het in de polisvoorwaarden van Menzis opgenomen. ‘Daarvoor en daarna hebben we tientallen rechtszaken gevoerd, tegen ons aangespannen door apothekers, zorgverleners, farmaceuten en groothandels. We hebben ons vijf jaar lang suf moeten procederen. De hele sector kon m'n bloed wel drinken, iedereen was bang om de broze onderlinge verhoudingen op het spel te zetten. Maar dankzij het preferentiebeleid zijn de prijzen van de betreffende middelen wél met zo’n tachtig procent gedaald en kunnen we nu de beste medicijnen inkopen voor de scherpste prijs. Een enorme meevaller voor de pemiebetaler.’
De farmaceutische industrie is intussen minder enthousiast. Juist in deze periode van grote prijsverlagingen wordt het steeds duurder om een nieuw geneesmiddel op de markt te brengen. Een patent blijft twintig jaar geldig, maar door alle regels waaraan moet worden voldaan voordat een product wordt toegelaten, blijft er steeds minder tijd over om de hoge investeringen terug te verdienen. In veel gevallen is de ‘terugverdientijd’ al geslonken tot tien jaar. Oorzaak, klagen de farmaceuten: de wildgroei van door de overheid gestelde voorwaarden en eisen.
Industrie en wetenschap: 'uneasy bedfellows'
Nog moeilijker traceerbaar dan de financiële banden tussen fabrikanten, artsen en apothekers zijn die tussen de industrie en de medisch-wetenschappelijke wereld. Hoe hecht die banden zijn, bleek uit de droge opsomming die te lezen was toen farmagigant MSD de sluiting van Organon in Oss aankondigde: 'Twaalf Nederlandse universiteiten werken aan onderzoeken die mede door Organon worden betaald. Tien medewerkers van MSD danken hun benoeming tot hoogleraar aan het bedrijf. Bijna twintig Nederlandse ziekenhuizen verliezen een belangrijke opdrachtgever voor klinische studies.'
Jammer, dus? Of juist mooi opgeruimd? Want in zijn rapport Wie betaalt, bepaalt? kwam de Gezondheidsraad met een soortgelijke, maar heel wat omineuzer klinkende opsomming: 'Fabrikanten kunnen direct invloed uitoefenen op de onderzoekagenda door onderzoek te financieren, en indirect via de personen die onderzoek doen, door bijzondere hoogleraarschappen in te stellen of door zeer intensief contact te onderhouden met onderzoekers.'
De verstrengeling van industrie en onderzoek is de laatste tijd een stuk inniger geworden. Het merendeel van het klinisch wetenschappelijk onderzoek wordt betaald door de farmaceutische industrie. Dat kan ook haast niet anders: vergelijkende onderzoeken naar geneesmiddelen zijn zo groot en complex geworden dat alleen de industrie ze nog kan betalen. Ironisch is dat de kosten mede zo zijn opgelopen door de steeds verder opgeschroefde regeldruk. Industrie en wetenschap zijn dus tot elkaar veroordeeld, maar juist die samenwerking roept weer nieuwe verleidingen en verdenkingen op - met nog weer nieuwe regels als gevolg.
Academia and industry, increasingly uneasy bedfellows - dat citaat uit het toonaangevende vaktijdschrift The Lancet nam de Socialistische Partij als motto voor haar rigoureuze oplossing: een 'scheiding van tafel en bed'. Stel als buffer een onafhankelijk fonds in, waaraan de industrie betaalt en dat het geld onder onderzoekers verdeelt. Jan Vandenbroucke pleitte in dezelfde geest voor het 'Oxford model', waarbij sponsors van klinisch wetenschappelijk evaluatieonderzoek wel betalen maar het onderzoek helemaal uit handen geven.
Anderen zien weinig in zo'n constructie. 'Je kan niet meer zeggen: onderzoekers mogen niet met de industrie samenwerken', vindt Roel Coutinho. 'Toen ik bij de Amsterdamse GGD zat, deden we daar ook wel onderzoek voor vaccins. Het betaalde goed, daar konden we weer ander onderzoek van doen. Maar doe het dan wel transparant! Doe je dat niet, dan ontstaat er achterdocht. De industrie is daar nog niet slim in.'
Waartoe een gebrek aan transparantie kan leiden, bleek vorig jaar tijdens de dreiging van een Mexicaanse grieppandemie. De British Medical Journal onthulde dat de World Health Organization zich had laten adviseren door experts die financiële banden onderhielden met bedrijven die antivirale medicijnen fabriceerden, zonder dat openbaar te maken. Een ernstige zaak, zeker gezien de vraag of de WHO de pandemiedreiging niet te ernstig heeft voorgesteld.
In Nederland ontstond rumoer over de rol van viroloog Ab Osterhaus, die als vooraanstaand regeringsadviseur het beeld schetste van een ernstige grieppandemie. Nederland besloot tot de aanschaf van een enorme hoeveelheid - naar later bleek grotendeels onnodige - vaccins. Osterhaus was indirect betrokken bij farmaceutische bedrijven die werkten aan een griepvaccin.
Ernstige zaak? 'Nee', zegt André Knottnerus, destijds voorzitter van de Gezondheidsraad en nu voorzitter van de WRR. 'Osterhaus is een heel goed onderzoeker, je kunt zijn expertise niet missen voor een goede probleemanalyse. Als er bij de Gezondheidsraad een commissie wordt benoemd, vult iedereen een belangenverklaring in, met al zijn contacten en nevenfuncties op het terrein waarover advies wordt uitgebracht. Dat heeft Osterhaus, wiens nevenfuncties ook al vermeld waren op de website van het Erasmus MC, netjes gedaan en op grond daarvan hebben we gezegd dat hij wel adviseur kon worden, maar geen commissielid met stemrecht.'
Knottnerus is dus geen voorstander van waterdichte schotten tussen beide werelden. 'Aan "steriele" onderzoekers die afgezonderd in hun lab zitten, heb je weinig als het gaat om het adviseren over maatschappelijke toepassingen', zegt hij. 'Er hoeven ook geen schotten te worden opgetrokken, als je maar transparant bent.'
Intussen maakt Knottnerus zich wel ernstig ongerust over de verstrengeling van commerciële en wetenschappelijke belangen. Bij zijn afscheid als voorzitter van de Gezondheidsraad liet hij daarover de noodklok luiden in het rapport Wie betaalt, bepaalt? 'De rollen zijn te veel verbonden geraakt', vindt hij. 'Ook door toedoen van de overheid, die in de jaren tachtig de "ondernemende universiteit" ging propageren. We moeten ervan af dat persoonlijke inkomsten worden aangevuld vanuit contractonderzoek. En we moeten ophouden met constructies waarbij onderzoekers ook bedrijfsdirecteur zijn. In één en hetzelfde hoofd een onafhankelijk wetenschapsbeoefenaar en een CEO - dat is onverenigbaar.'
Ook in sommige 'richtlijncommissies', die medische richtlijnen publiceren voor artsen, zitten experts die tegen betaling diensten verrichten voor farmaceutische bedrijven. Dat bleek vorig jaar uit een inspectierapport. Omdat er geen wet wordt overtreden, kan de inspectie hier niet tegen optreden. 'Wij hebben gezegd: maak nou een richtlijn voor richtlijnontwikkelaars. Maak het transparant', zegt Josée Hansen, hoofdinspecteur geneesmiddelen en medische technologie van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. In 2006 en 2007 hadden de minister en de inspectie daar ook al op aangedrongen, gealarmeerd door de berichten over 'artsen onder invloed' in Joop Bouma's boek Slikken. Maar daarmee was nog vrijwel niets gedaan.
In de Verenigde Staten wordt binnenkort rigoureus een eind gemaakt aan het binnenskamers houden van financiële relaties. In 2012 treedt de Physician Payments Sunshine Act in werking, die bepaalt dat alle betalingen tussen farmaceutische industrie en artsen openbaar moeten worden gemaakt. 'Europese wetgeving voor het beheersen van belangenconflicten loopt daarbij mijlenver achter', oordeelt de British Medical Journal.
'In Nederland komen de kerngegevens van de bij ToetsingOnline aangemelde onderzoeken sind november 2009 standaard in een openbaar register. Opdrachtgevers kunnen alleen beargumenteerd om ontheffing daarvan verzoeken’, zegt Ineke Palm. ‘Dat is al een hele stap in de richting van de verplichte registratie waar we steeds op hebben aangedrongen. Maar die openbaarheid geldt niet voor fase 4 onderzoek (onderzoek naar bijwerkingen na registratie) omdat dat buiten de verplichte toetsing aan de WMO valt, en ook niet voor alle andere financiële banden.' Vorig jaar bleek dat nog eens toen veertien grote farmaceutische bedrijven weigerden de namen openbaar te maken van artsen en wetenschappers die tegen betaling in hun adviesraden zitten.
'Ook bij ons zou zo'n Sunshine Act heel goed denkbaar zijn', zegt Hans Simons. 'Nu hangt het vaak af van een soort gentlemen's agreement met de medische staf. Die - en andere - regels zou je dan misschien kunnen afschaffen.'
Bewindslieden hebben ook wel gedreigd met het invoeren van zo'n wet. Vorig jaar deed minister Klink dat nog... maar eerst moest de sector nog een laatste kans krijgen om via zelfregulering alle banden zelf openbaar te maken. Nederland kan niet voor de Europese troepen uit hollen, antwoordden ministers en staatssecretarissen keer op keer op voorstellen van de SP om nieuwe wetgeving in te voeren. Anders prijzen we ons uit de markt.
Nederland is toch al streng, wordt er gemopperd. Zo is het toelatingsbeleid voor nieuwe geneesmiddelen 'ronduit ontmoedigend' om hier nog medicijnen te ontwikkelen, waarschuwde Hans Kortlever, senior vice president van MSD, naar aanleiding van de voorgenomen sluiting van Organon. Zijn collega Paul Korte van Janssen-Cilag vindt dat overdreven. Van wegjagen is volgens hem geen sprake. 'Je kiest de beste centra, de beste onderzoekers. Maar beeldvorming speelt wel een rol. Als je steeds maar dit soort dingen leest over Nederland... CEO's zijn ook maar mensen.'
Systematische vertekening
De financiële verstrengeling tussen industrie en onderzoek is vooral alarmerend doordat zij kan resulteren in systematische vertekening van zowel de onderzoekagenda als de geboekte resultaten.
Het bedrijfsleven is tuk op onderzoek dat goed verkoopbare producten oplevert, zoals middelen tegen erectiestoornissen of rookverslaving en andere 'gemaksmedicijnen'. Aandeelhouders willen snel rendement en zijn minder geïnteresseerd in onderzoek naar geneesmiddelen die op langere termijn de publieke gezondheid dienen. Ook geneesmiddelen voor tropische ziekten waarnaar geen koopkrachtige vraag bestaat en voor zeldzame aandoeningen komen er bekaaid af; die laatste categorie wordt wel aangeduid als 'weesgeneesmiddelen'.
De ontwikkeling van zulke medicijnen moet, zoals André Knottnerus het uitdrukt, dus voorwerp zijn van 'maatschappelijke sturing'. De overheid zou de publieke investeringen in het medisch-wetenschappelijk onderzoek niet moeten verminderen, zoals de laatste decennia is gebeurd, maar juist moeten verhogen.
En hij voegt daar nog een andere overweging aan toe: het zou schadelijk zijn voor het vertrouwen als het beeld zou ontstaan dat de industrie de researchagenda in handen heeft en dat beslissingen van de overheid op volksgezondheidsgebied daardoor worden beïnvloed. In 2009 dreigde zoiets te gebeuren tijdens de vaccinatiecampagne tegen het HPV-virus, dat baarmoederhalskanker veroorzaakt. Vooral via internet kwam een tegenbeweging op gang: industriebelangen zouden de doorslag hebben gegeven, het onderzoek zou niet objectief zijn geweest en inenting was zelfs gevaarlijk voor de gezondheid van meisjes. Gevolg was een dramatische daling van het aantal meisjes dat de prik kwam halen.
Dat verstrengeling ook kan leiden tot vertekening van onderzoekresultaten, wordt algemeen erkend. In de woorden van de Gezondheidsraad: 'Onderzoek naar een product van een bedrijf dat door dat bedrijf wordt betaald, levert voor dat product gunstiger resultaten op dan onderzoek naar datzelfde product, bekostigd uit andere middelen.' Deze vertekeningen vormen een 'reëel probleem', schrijft de raad. Te meer gezien het feit dat onafhankelijk gefinancierd onderzoek steeds verder afneemt.
André Knottnerus roept dan ook op de strijd tegen systematische vertekening voort te zetten. 'Er zijn positieve ontwikkelingen, maar tegelijk zijn de belangen steeds groter geworden en is de competitie zwaarder.' Hij vergelijkt het met het gevecht tegen doping in de sport: controles worden strenger maar des te groter wordt ook weer de uitdaging om iets te vinden dat ongezien blijft.
Niet iedereen is overigens zo ongerust. Volgens Paul Korte is er 'waarschijnlijk geen enkele partij die beter klinisch onderzoek doet dan het farmaceutisch bedrijf. Wij zitten zó vast aan regulering! Bovendien is onderzoek dat wij zelf financieren echt bedoeld om dat geneesmiddel geregistreerd te krijgen. Als het in de fase van grootscheeps vergelijkend onderzoek komt, hebben we al verdomd goed nagegaan of onze hypothese kansrijk is. Je kunt net zo goed zeggen: onderzoek dat níét door de industrie wordt gedaan, levert minder goede resultaten op.'
Sjoemelen met onderzoek: hoe kan dat?
Voorschriften en controles zijn de afgelopen jaren steeds strenger geworden. Is het toch nog mogelijk onderzoekresultaten te manipuleren? Ja, die mogelijkheden zijn er. Patiënten uit de controlegroep kunnen net iets slechter worden behandeld, of een net iets lagere dosering van het geneesmiddel krijgen, dan de onderzoekgroep. Ook kan ter vergelijking een middel worden gekozen waarvan de inferioriteit waarschijnlijk is. Verder kan er worden gesjoemeld met de selectie van proefpersonen; die kunnen bijvoorbeeld net iets jonger en gezonder zijn dan de doelgroep. Onderzoek heeft aangetoond dat al deze methoden worden gebruikt.
Komen zulke praktijken dan niet aan het licht? Nee, legt Ineke Palm uit, niet noodzakelijkerwijs. 'Aan het begin van je onderzoek moet je het protocol voorleggen, maar daarna is er geen toezicht meer. Wie zou dat moeten doen? De medisch-ethische commissie? Die kijkt alleen of de opzet van het onderzoek goed is, en de vraagstelling relevant. De inspectie? Die is te klein en reageert alleen op signalen.'
Josée Hansen beaamt het. 'Aan klinisch onderzoek besteden we nu alleen aandacht als er een vlag omhoog gaat. Dat is eigenlijk te laat, want dan is er al een niet pluis-gevoel. We zouden veel meer willen doen, maar hebben daar de capaciteit niet voor.'
De meest voorkomende vorm van vertekening is waarschijnlijk de praktijk om een nieuw geneesmiddel niet te vergelijken met een reeds bestaand middel, maar met een placebo, een nepmedicijn. In bepaalde gevallen vragen registratie-autoriteiten daarom. Dat een nieuw geneesmiddel even goed werkt als een bestaand middel, zegt op zich immers nog niet dat beide beter zijn dan een placebo. Gevaar is echter dat bij placebo-onderzoek 'positieve' resultaten al gauw binnen bereik komen, terwijl het middel wellicht slechter is dan de al bestaande. Vergelijken met een placebo kan bovendien onethisch zijn: je onthoudt de controlegroep immers een werkzaam middel.
Agnes Kant van de SP bepleitte in 2005 nieuwe geneesmiddelen pas te registreren nadat ze vergeleken waren met de beste bestaande therapie. Vorig jaar vroeg ook de Gezondheidsraad zich af of 'registratieautoriteiten in het recente verleden niet te veel ruimte hebben geboden aan placebogecontroleerd onderzoek' en of zulk onderzoek, als er alternatieven bestaan, niet gewoon verboden zou moeten worden.
In de praktijk zijn medisch-ethische commissies wel kritischer geworden tegenover placebo-onderzoek. Ook adviseert het College voor Zorgverzekeringen pas tot vergoeding van een geneesmiddel wanneer dat minstens even kosteneffectief is gebleken als bestaande middelen. Het College eist dus vergelijkend onderzoek.
Algemeen bestaat de indruk dat onderzoekers ook nog in een ander opzicht bijdragen aan vertekening van de resultaten: zij publiceren meer positieve dan negatieve verslagen. Vaak wordt dat in verband gebracht met druk van commerciële sponsors, maar er is weinig bewijs dat het onder onafhankelijke onderzoekers minder voorkomt. Hoewel de wetenschap heet voort te schrijden bij het verwerpen van hypothesen, komen ook zij het liefst met klinisch bruikbare resultaten. Voor de redacties van wetenschappelijke tijdschriften geldt hetzelfde. Om in deze lacune te voorzien bestaat er zelfs een Journal of Negative Results in BioMedicine.
Tijdschriften kunnen bovendien een commercieel belang hebben bij het publiceren van onderzoekresultaten die de opdrachtgever welgevallig zijn. Zulke publicaties kunnen, schrijven Vandenbroucke en Van der Meer, voor tijdschriften 'een substantiële bron van inkomsten vormen, vanwege gegarandeerde afname van reprints door de sponsor'. Wetenschappelijke redacties lijken hier dus een beetje op Elsschots romanfiguur Boorman, directeur van het 'Algemeen Wereldtijdschrift voor Financiën, Handel, Nijverheid, Kunsten en Wetenschappen', dat uitsluitend verscheen om klanten tegen betaling een grote stapel nummers in de maag te splitsen, met daarin een lovend artikel over hun bedrijf.
Inspectie en CGR, een moeizame pas de deux
Hans Simons kan zich nog goed herinneren hoe het vrachtwagentje van Lamers & Indemans kwam voorrijden. 'Dat was een Bossche medicijnengroothandel die medicijnen kwam brengen voor mijn vader, die huisarts was in Zeeland. Ik weet dat nog zo goed omdat we altijd gomballen kregen van de chauffeur.'
Tegenwoordig zou dat misschien wel een standje opleveren van de CGR, de Stichting Code Geneesmiddelenreclame, die via zelfregulering toezicht houdt op naleving van de reclameregels. Na de gomballen kwamen de snoepreisjes en de 'congressen' in wintersportoorden, betaald door de farmaceutische industrie. Maar tegenwoordig is sponsoring van reizen en congressen aan strikte regels gebonden en als je als farmaceutisch bedrijf iets cadeau geeft dat niet iets met de beroepsuitoefening te maken heeft, heb je een probleem. 'We hebben intern zelfs bepaalde plekken, zoals de Bahama's en Honolulu, uitgebannen als oorden waar grote internationale congressen kunnen worden georganiseerd', zegt Paul Korte, ‘ook al hebben ze daar wel de faciliteiten.'
Ziekte en reclame, het is een onbehaaglijke combinatie. En een verleidelijke, want, zoals Roger van Boxtel opmerkt: 'Ziekte gaat over verholen angst... dat market een stuk lekkerder dan een nieuw koekje.' Anders dan in de Verenigde Staten werpt in Nederland de overheid zich op om de burgers tegen de lokzang van medicijnverkopers te beschermen. Publieksreclame voor receptgeneesmiddelen is verboden. Alleen naar artsen toe mag reclame worden gemaakt.
Bij het toezicht is niet alleen de CGR betrokken, maar ook de Inspectie voor de Gezondheidszorg. De taakverdeling tussen de twee is wisselvallig. 'De regulering van het reclametoezicht is een golfbeweging', zegt Josée Hansen. 'Van 1994 tot '98 hadden we zelfregulering. Daarna kwam er overheidstoezicht, behoorlijk strak. De inspectie deed toen veel aan actieve opsporing. In 2002 werd dat weer teruggedraaid en werd het toezicht deels uitbesteed aan de CGR.' De CGR is de sector zelf en doet alleen iets als er een klacht wordt ingediend.
De moeizame pas de deux waarin de twee instanties zijn verwikkeld, strekt zich ook uit tot het toezicht op 'fase 4 onderzoek' - onderzoek naar bijwerkingen en langetermijneffecten nadat een geneesmiddel al tot de markt is toegelaten. Fase 4 onderzoek betreft grote aantallen niet-geselecteerde patiënten en valt vaak niet onder de WMO. Die wet geldt voor onderzoek waarbij proefpersonen handelingen ondergaan of een gedragswijze krijgen opgelegd. Bij fase 4 onderzoek is van een dergelijke 'interventie' meestal geen sprake. Onafhankelijke toetsing door een medisch-ethische commissie is daarom niet verplicht.
Voor niet WMO-plichtig fase 4-onderzoek heeft de CGR regels opgesteld, die vallen onder de regels voor ‘gunstbetoon’. De CGR toetst ook of het onderzoek aan deze regels voldoet. Maar in een recent rapport doet de inspectie haar beklag: de CGR beperkt zich in de meeste gevallen tot het op grote lijnen beoordelen van de onderzoekaanpak. Is die eenmaal goedgekeurd, dan doet de CGR verder niets, tenzij anderen een klacht indienen. 'Dit biedt in de praktijk weinig garanties dat marketingdoeleinden geen grote rol kunnen spelen in fase 4 onderzoek', aldus het rapport.
En inderdaad: een deel van het fase 4 onderzoek is vooral bedoeld om deelnemende artsen bekend te maken met farmaceutische producten, in de hoop dat ze die aan hun patiënten zullen voorschrijven. In feite gaat het dan om pseudo-onderzoek. Voor artsen kan deelname aan zo'n 'seeding trial' heel lucratief zijn: de sponsors betalen vaak een hoge vergoeding, in veel gevallen 'per' bij het onderzoek betrokken patiënt.
Zelf kan de inspectie dit soort praktijken niet actiever bestrijden, legt Josée Hansen uit. 'We zouden graag zien dat de minister beleidsregels vastlegt, met een aanknopingspunt in de Geneesmiddelenwet, zodat wij een wettelijk instrument krijgen om fase 4 onderzoek aan te pakken. Op het ogenbik ontbreekt dat.'
Het alternatief - fase 4 onderzoek toch onder de WMO brengen - wordt geblokkeerd door de genoemde overweging dat bij zulk onderzoek geen 'interventie' plaatsvindt. Maar klopt die overweging wel? Bert Leufkens onderschrijft de opvatting van Agnes Kant dat langs een omweg toch een vorm van interventie kan plaatsvinden, namelijk door het wel of niet voorschrijven van een geneesmiddel. 'Ik zou er voor zijn dat dit soort onderzoek wel beoordeeld wordt', zegt hij. 'Vooral om medisch-ethische redenen: is het wel verantwoord onderzoek? Is het niet schadelijk voor het vertrouwen in de integriteit van de farmaceutische wereld? De critici hebben een punt: het is een witte plek.'
De verantwoordingscarrousel: kan het anders?
De opeenvolgende stappen in regulering die in dit verhaal aan de orde kwamen, zijn ook stappen in voortschrijdende verantwoording. Nederland heeft zich de afgelopen decennia snel ontwikkeld van een samenleving waarin verantwoordelijkheid centraal stond naar een samenleving die geregeerd wordt door het verantwoordingsbeginsel. Hoezeer deze trend in de farmaceutische branche heeft toegeslagen, blijkt uit de klaagzangen van de mensen die ik gesproken heb.
In Tilburg vertelt Paul Korte dat alle medewerkers van Janssen-Cilag ieder jaar meewerken aan een 'credo survey'. Het laatste survey liet zien dat het bedrijf veel te intern gericht is. Dat is ook wel verklaarbaar, denkt Korte: 'Door alle nieuwe eisen moeten we ongelooflijk streng zijn voor onszelf. We hebben hier tien mensen die alleen maar lopen te zorgen dat we aan al die interne voorschriften voldoen.'
Ook voor Roger van Boxtel is de bureaucratische wildgroei een pijnpunt. ‘Dat geldt voor de hele zorg, voor de farmaceutische wereld en ook voor verzekeraars. Hier bij Menzis heb ik te maken met AFM, Auditcommissie, Raad van Commissarissen, DNB, NZa, CVZ, NMA en CBG... heb ik ze nu allemaal gehad? Om daar allemaal aan te beantwoorden, heeft een kwart van onze medewerkers hier een fulltime job aan het maken van toezichtverslagen.'
En zelfs de controleur klaagt. 'Bij de WHO zijn ze na die grieppandemie bijna overgevoelig geworden', zegt hoofdinspecteur Josée Hansen. 'Iedereen moet zich voortdurend tot in details verantwoorden met declarations of interest en moet betrokkenheid van bedrijven compleet uitsluiten.'
Niemand is dus echt blij met die volgeladen kerstboom. Bert Leufkens spreekt van 'overcontrole'. Wat hem betreft zou je een aantal ballen uit die boom kunnen halen en zeggen: dat kan de sector zelf wel af. Maar welke? En hoe doe je dat? Eén mogelijkheid is om via checks en balances arrangementen in te bouwen waarbij partijen tegenwicht bieden aan elkaars slechte neigingen. Tijdens het schrijven van dit verhaal stuitte ik op een paar originele voorbeelden daarvan.
Zo kreeg Eli Lilly, marktleider op het gebied van antipsychotica, in 2005 het onderzoekprotocol van een concurrent naar de werking van een nieuw antipsychoticum in handen en constateerde dat het om een 'seeding trial' ging. Het bedrijf liep naar de CGR, die het onderzoek verbood. Als de CGR in actie komt, is dat meestal op grond van een klacht van een collega-fabrikant.
Ook bij het vormgeven van onderzoeken zou je gebruik kunnen maken van dit soort countervailing power. Zo opperde André Knottnerus het sjoemelen met controlegroepen tegen te gaan door de leverancier van het product waarmee wordt vergeleken zelf te laten deelnemen aan 'zijn' deel van het onderzoek. Mits goed gearbitreerd en onafhankelijk wetenschappelijk geleid, zou vergelijkend onderzoek daarmee meer het karakter krijgen van een wedstrijd, waarbij de beste wint.
Een derde voorbeeld kwam ik tegen in het eerder aangehaalde groepsinterview. Geert Blijham, tot voor kort bestuursvoorzitter van het UMC Utrecht, vertelde daar dat in de PPS waaraan hij deelnam een 'anti shelfing beding' van kracht was. 'Als een patent een half jaar op de plank ligt, kan het door een ander worden geëxploiteerd.' Dit om te voorkomen dat je samen iets uitvindt, waarna er niks mee gebeurt. 'Dat is countervailing power in het belang van de publieke zaak.'
Totale transparantie?
Je kunt ook een heel andere kant op denken. Paul Korte is daar goed in. Refererend aan Leufkens' kerstboom zegt hij: sommige ballen moet je rustig laten hangen. Zoals de verplichting om ook na registratie van een geneesmiddel periodieke veiligheidsrapportages in te dienen. 'Dat is zo belangrijk dat je kunt zeggen: one size fits all.'
Maar dat geldt niet voor de eis dat een nieuw middel pas in het verzekeringspakket mag worden opgenomen nadat is aangetoond dat het in de praktijk zijn kosten waard is. Dat is eigenlijk een soort gok, want op dat moment is er nog geen evidence uit de praktijk. Dus, stelt Korte voor, verhang die ballen. Als je periodiek onderzoek toevoegt, zie dan af van de eis dat de kosteneffectiviteit ook in het begin al moet worden aangetoond.
Eigenlijk zou hij verder willen gaan en de voorschriften per geneesmiddel willen differentiëren. 'Algemene regelgeving is een warme deken: als je je er maar braaf aan houdt hoef je verder niks te doen. Maar het is innovatie-onvriendelijk. En innovatie, in het belang van de patiënt, is toch wat we allemaal willen.
'In het huidige stelsel geldt: hoe innovatiever je geneesmiddel, des te langer duurt het voor het wordt vergoed. Waarom zou je dat niet vervangen door maatwerk? Doe bijvoorbeeld de eerste twee behandelingen per patiënt op proef, om te kijken of het aanslaat. Zo niet, dan betaalt de verzekeraar niet uit. In andere gevallen zal de waarde van het geneesmiddel zo evident zijn dat je het meteen kunt vergoeden, zonder aanvullende eisen. In ons huidige stelsel is zulk maatwerk out of the question. Maar het kan worden georganiseerd door de partijen in de zorg - ons nieuwe zorgstelsel geeft daar ruimte voor. Zoek dus naar arrangementen die mogelijk zijn tussen partijen. Anders lopen we vast met nieuwe medisch-technologische ontwikkelingen.’
En bien etonnés... Korte krijgt bijval van Josée Hansen. Ook zij vraagt zich af of het toezicht niet over een heel andere boeg moet worden gegooid. 'De dingen die we doen als toezichthouders, doen we goed', zegt zij, 'maar doen we wel de goede dingen?'
De inspectie houdt zich niet alleen bezig met geneesmiddelen, maar ook met medische technologie. 'Daar is een andere benadering gegroeid. Er wordt daar gewerkt met risicoklassen: lagere klassen, daar kijken we iets minder naar dan naar hogere. De pre-market approval is er ook minder rigoureus dan bij geneesmiddelen.'
Op den duur zullen beide benaderingen naar elkaar toe groeien, denkt zij. 'Kijk bijvoorbeeld naar nanodeeltjes die in het lichaam worden gebracht, of naar bepaalde stents die tevens een farmacologische functie hebben. Vallen die onder de geneesmiddelen of onder de technologie? Je kunt niet blijven werken aan de hand van twee totaal verschillende methodes.'
Voor de geneesmiddelen zou dit een 'losser' systeem betekenen. 'Op het ogenblik vindt een ongelooflijk sterke controle plaats op het moment dat het op de markt wordt gebracht, maar daarna wordt het in de wei gegooid en overgelaten aan de professionaliteit van de apotheker en de arts en aan de patiënt. Daar gaapt dus een gat, dat is toch een beetje raar.'
Daar komt bij dat de markt lang niet meer zo overzichtelijk is als in de periode waarin het systeem werd opgezet. Hansen: 'Het is nu volkomen geglobaliseerd en ik vraag me in gemoede af of we nog voldoende overzicht kunnen houden. De grondstoffen voor onze geneesmiddelen komen grotendeels uit China, de eindproducten uit India. Daarnaast is er een wereldwijde markt voor patentloze geneesmiddelen, met talloze aanbieders. Wie is nog aanspreekbaar als "hoofdeigenaar"?'
Roger van Boxtel onderschrijft zowel de diagnose als de therapie van Korte en Hansen. 'De zorg zucht onder een verstikkend net van regelgeving. Vanaf de jaren zestig zijn we van high trust naar low trust gegaan. We wilden iedere onzekerheid wegreguleren... maar het heeft gewerkt als zelfrijzend bakmeel.' Hij pleit voor een andere aanpak: high trust, high penalty. 'Weten met wie je in zee gaat, vertrouwen geven, achteraf steekproefgewijs controleren en als er dan iets mis is, dan hangt de betrokkene ook. Maak het zichtbaar, of toetsbaar, of kwetsbaar door erover te praten.'
Op dat punt ontmoeten niet alleen de farmaceutisch directeur, de inspecteur en de verzekeringsdirecteur elkaar, maar eigenlijk alle geïnterviewden. Ze fluisteren allemaal hetzelfde toverwoord: transparantie... de beste waarborg tegen vertekening van onderzoek, voor de onafhankelijkheid van onderzoekers en voor controleerbaarheid.
Honesty is the best policy, zegt het spreekwoord, maar geldt dat altijd en voor iedereen? De meeste stappen in regulering en verantwoording zijn ook stappen in openbaarheid. Het zijn geen geringe stappen: er is enorme vooruitgang geboekt. Maar de laatste stappen zijn het zwaarst. ‘Als de industrie nu eens écht openheid van zaken zou geven over kostenopbouw, uitgaven aan R&D en marketing, winsten en vergoedingen...’, mijmert Ineke Palm, die samen met Agnes Kant een voortrekkersrol speelde in de strijd voor meer openheid en meer onafhankelijkheid van artsen en onderzoekers. Maar personen hechten aan privacy, bedrijven aan bedrijfsgeheimen.
En dan is er nog een onuitgesproken angst dat teveel openheid het vertrouwen in de sector zal ondermijnen. Het bestaan van die angst was een verrassing voor mij - het lijkt zo tegenstrijdig met alles wat officieel te berde wordt gebracht. Maar ook op dit punt bleek een zekere eensgezindheid te bestaan.
'Het enige wat ik tegen heb op transparantie is dat mensen de relaties die dan openbaar worden, niet in de juiste context plaatsen en daardoor niet pikken', zegt Paul Korte. 'Klinisch onderzoek is bijvoorbeeld zeer kostbaar en als wij transparant zouden maken dat we een ziekenhuis zeg een miljoen betalen om daar onderzoek te laten doen... aan de ene kant denk ik: what the heck, we zien wel. Aan de andere kant word ik niet blij van de gedachte dat het ziekenhuis of de betreffende artsen slachtoffer zouden worden van een heksenjacht in de media. Dát heb ik tegen op transparantie.'
Ook voor André Knottnerus is transparantie noodzakelijk maar 'geen panacee'. Transparantie zonder bijpassende cultuurverandering kan ook averechtse effecten hebben, zegt hij. 'Stel dat zo'n beetje iedereen in de sector een belangenconflict heeft, dan loop je het gevaar dat dat niet meer wordt geproblematiseerd. Dat het normaal wordt gevonden.’
'Stel dat...' Of is het simpelweg een feit, dat zo'n beetje iedereen in de sector tegenstrijdige belangen heeft? Is dat een ongemakkelijke waarheid die misschien liever binnenskamers moet blijven, onder het motto: niemand weet, niemand weet dat ik repelsteeltje heet?
Ik vraag het aan CBG-voorzitter Bert Leufkens. Waarom worden niet gewoon alle financiële banden tussen artsen en de farmaceutische industrie openbaar gemaakt, zoals in de Verenigde Staten verplicht is?
'Transparant is nu het modewoord', antwoordt hij. 'Maar daar is het systeem nog helemaal niet op ingericht. Als iedereen al die relaties ziet, worden de mensen zenuwachtig. Er is altijd het risico dat je een discussie oproept die niet alleen dat ene instituut of die ene onderzoeker raakt, maar het vertrouwen in de hele sector. Mijns inziens moet je financiële relaties altijd openbaar maken, dat zijn ook de regels van het CBG, maar op het ogenblik is er in Europa een enorme discussie gaande over de vraag wat daar dan de consequenties van zijn. Als je eenmaal per jaar naar Londen vliegt om een fabrikant te adviseren, wat betekent dat dan? Is dat dan het einde van je commissielidmaatschap? Je zou kunnen zeggen: op die manier houd je niemand over, als je die belangenconflicten te streng reguleert, vind je niemand meer om die toetsingsmachinerie gaande te houden.'